Th17细胞，细胞因子和类风湿性关节炎（RA）

来源：雪球App，作者： 金牛在肩，（https://xueqiu.com/1364079979/170928365）

辅助性T细胞17(T helper cell 17, Th17)是一种能够分泌IL-17的T细胞亚群。它属于三大种辅助性T细胞（Th1, Th2, Th17）中的一种。其中Th1主要用来对付病毒感染，Th2用来对付寄生虫和消化道细菌感染，而Th17则是对付真菌和胞外细菌感染。

本文重点讨论胞外细菌感染是如何激活Th17以及相关的细胞因子如何释放，以及它们和RA的关系

人体的固有免疫系统（Innate Immune System）一般依靠PRRs来识别有害细菌感染，其中最有名的是TLR。如果有害细菌入侵，一般来说NK细胞或者是辅助性T细胞会先发出警告，释放出IFN-γ，相当于报警器响了。接下来巨噬细胞 Macrophage 会被初步激活。初步激活的Macrophage当其通过自身的TLR确认有害细菌的存在，其会进入完全激活状态 （hyperactive），迅速释放TNF，吹响正式战斗的号角。Macrophage在释放TNF的同时还会释放IL-12，接收到IL-12的NK细胞可以被自身释放的IL-2激活，开始快速分裂生成大量新的NK细胞，释放出更多的IFN-γ，激活更多的Macrophage。Macrophage和NK细胞的激活意味着固有免疫系统的初步防线的形成，其完全有能力依靠自己的力量消灭小规模的细菌入侵。对于更大规模的入侵，则可以起到拖延敌军，争取时间召唤援军的重要作用。

接下来该适应性免疫系统(Adaptive Immune System)登场了。固有免疫系统的信使DC细胞收到TNF的报警后开始侦查任务。通过自身TLR来收集战情情报，确认是细菌发起的攻击后，离开前线进入淋巴系统召唤辅助性T细胞。DC细胞这时会放出四种细胞因子，分别是IL-1β，TGFβ，IL-6，以及IL-23。辅助性T细胞17收到TGFβ，IL-6（启动Jak-STAT通路）的信号后，确认是细菌攻击，于是决定变成Th17，并释放出IL-21。

接下来Th17收到IL-1β，TGFβ，IL-6（启动Jak-STAT通路），IL-21（启动Jak-STAT通路）的信号后，释放RORγ 转录因子, IL-23R, IL-17A，并继续释放出IL-21。

激活了IL-23R的Th17此时可以接受IL-23，用于维持释放RORγ 转录因子, IL-23R, IL-17A。最终，被激活的RORγ产生IL-17A， IL-17F， IL-22。此时，Th17实现其完全变身。

Th17最终产生的标志性的IL-17主要用来召唤在血液中待机的主力增援部队——嗜中性粒细胞（Neutrophil）。Neutrophil进入战场后会使用大规模杀伤性的化学武器来杀死细胞外细菌。但该武器威力非常之大，不止是有害细菌，往往连周围人体正常的细胞也一起杀死。

因此过分的Th17激活也会导致Neutrophil相关的自身免疫系统疾病，其中最有名的当属类风湿性关节炎（RA）。

有了以上的知识，我们就可以初步了解为什么阿达木单抗是现在的药王。它是一种专门针对TNF的单抗，通过中和TNF就可以堵住战斗的号角，使得免疫系统无法派出信使DC细胞去激活辅助性T细胞。而针对JAK的抑制剂的原理也很清楚，通过阻断Jak-STAT通路让Th17无法形成。同理，IL-6或者IL-6R的单抗也是在一开始就阻止辅助性T细胞变成Th17，让其无法召唤Neutrophil。以上三种是目前治疗RA效果相对最好的疗法。

其它RA的治疗方案还包括IL-17的单抗，阻止召唤Neutrophil。CD-20的单抗，减少B细胞的数量来减少产生针对关节的抗体。GM-CSF单抗来阻止产生Osteoclast（该细胞会破坏骨骼）。这几种疗法有一定的效果，但效果相对一般。

最后还有一些治疗方案，如针对CD4的单抗，针对IL-12或者IL-23的单抗，以及SYK抑制剂，因为效果不理想而基本不会采用。

总的来说，治疗RA主要依赖各种单抗，由于单抗很高的特异性，其毒副作用也相对较小。最近上市的JAK抑制剂效果不错，还可以口服，因此也较受欢迎。但JAK抑制剂的作用范围太广导致副作用相对比较大（比如可阻止全部三种Th1, Th2, Th17的形成），要谨慎的使用。

展望未来，新一代的治疗方法呼之欲出，希望不久的将来我们能得到关于治疗RA的更多的好消息。